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《Neurosurgery/ Clinics of North/ America》雜志 2019 年10月刊載/[30/(4/):491-498./]美國Cedars-Sinai Medical Center的Buttan A 和 Mamelak AN 撰寫的綜述《垂體手術后的內分泌療效。Endocrine Outcomes After Pituitary Surgery.》(doi: 10.1016//j.nec.2019.05.009.)●術前如果存在激素缺乏癥,手術后不太可能完全正常。與高分泌狀態相關的激素缺乏癥一般有更大的機會恢復功能。●圍手術期的類固醇一般不提示沒有術前腎上腺功能障礙,實際上可能惡化結果。●術后立即進行激素評估有時可以提供治愈的保證。然而,縱向隨訪和評估每個激素軸是至關重要的。●當一些高分泌性腫瘤/(如庫欣病和肢端肥大癥/)接受治療時,隨后的這些激素的缺乏癥可能需要在手術后的替代補充。引言鞍區和鞍旁區域的腫瘤切除是一種得到確認、高度成功的手術方法。雖然通過經蝶竇或經顱途入路進行手術切除通常可以獲得良好的手術結果,但這些手術通常伴有多種并發癥的發生。最常見的并發癥是暫時性或永久性的下丘腦-垂體軸/(HPA/)異常和相關的下游激素。本文概述了垂體手術后出現的主要調節障礙,并概述了糾正這些異常的基本治療策略。術前評估作為術后功能的指標即使是用最成功地手術切除腫瘤,術前出現的激素缺乏癥不太可能得到糾正。幾項研究表明,手術前缺乏的任何單一激素軸有5/%至40/%的機會正常化;約49/%的患者會有輕微的改善。相反,對于高分泌性腫瘤,特別是在沒有海綿竇侵襲的患者中,激素正常化的可能性要高得多。腎上腺軸圍手術期類固醇的作用有很多種方法處理圍手術期類固醇,從以應激劑量的類固醇進行經驗性治療(empiric treatment/ with stress dose steroids)到逐漸減少(gradual taper)到完整的類固醇節制方案(complete steroid-sparing protocol)。作者通常傾向于類固醇節制療法,即對術前沒有腎上腺功能不全/(AI/)證據的患者,在圍手術期不使用類固醇,而進行常規的、簡單的手術。大多數患者術前下丘腦-垂體軸/(HPA/)皮質醇軸完整,術后皮質醇水平正常或升高,表現出對手術壓力的適當生理反應。在沒有接受圍手術期類固醇補充的患者中,術后腎上腺功能不全(AI)或尿崩癥的發生率似乎沒有增加此外,經驗性圍手術期類固醇會增加骨質疏松(osteopenia)、骨質紊亂(bone derangement)、發病率和潛在的死亡率增加的風險。由于這些原因,在沒有可疑的手術相關垂體腺或垂體柄損害的情況下,作者不建議對術前HPA軸完整的患者在圍手術期補充類固醇。/ 術后腎上腺功能不全在10/% - 27/%的鞍區腫塊中有報道術前腎上腺功能不全(AI),在如顱咽管瘤等進襲性病變情況下,則更為明顯,58/%的患者術前有繼發性腎上腺功能不全(AI)。然而,據報道只有15/%到20/%的患者在手術后腎上腺功能有恢復,且與年紀輕、腫瘤體積較小/(/< 2cm/)、無功能性腫瘤、血壓正常、無術中腦脊液漏有關。當術前腎上腺功能完整時,據報道在4/%到9/%的患者中,術后發生繼發性腎上腺功能不全/(AI/),約18/%可能會有早期短暫的腎上腺功能不全。發生腎上腺功能不全的風險可能也反映了腫瘤大小,擴展到周圍的結構,和腫瘤的進侵性以及外科醫生的經驗。早期術后低鈉血癥也可能是內源性皮質醇不足的指標,應該提高潛在的繼發腎上腺功能不全的懷疑。評估術后腎上腺功能使用類固醇節制(steroid-sparing)協議的患者,基線清晨皮質醇可用于評估在術后早期腎上腺功能。數據顯示,術前HPA軸完整的患者,在術后48小時恢復到基線皮質醇分泌水平。然而,基線清晨皮質醇并不能診斷腎上腺功能不全(AI),也沒有一致性的參數來決定何時應該使用糖皮質激素。幾項研究已經表明血清皮質醇水平截斷值4 μg // dL啟動糖皮質激素,而一個10到15μg // dL水平可能表明腎上腺皮質功能不全的風險相對較低,在術后早期背景下使用促皮質素(cosyntropin)的刺激試驗沒有被驗證且不予推薦。在這種情況下,正常的促皮質素刺激試驗反映了腎上腺的功能,但不提供關于下丘腦或垂體功能的額外信息。在接受圍手術期類固醇治療并逐漸減少到維持劑量(tapered to maintenance dosing)的患者中,正式的動態測試通常在手術后幾周進行。對于那些沒有術前腎上腺功能不全的患者,另一種方法是在2 - 3天內迅速停用類固醇,并在3 - 5天內在早晨進行基線皮質醇檢查,重新評估腎上腺功能。在作者醫院,在垂體手術6周后對手術過程不起眼(unremarkable/ operative course)和術前腎上腺功能完整的患者進行評估,包括基線清晨皮質醇或更常見的使用250μg促皮質素刺激試驗的正式動態試驗。作者使用給藥30分鐘后血清皮質醇大于18 μg// d的截斷值來有效地排除腎上腺功能不全。術后治療如果從臨床或生化評估懷疑有腎上腺皮質功能不全,作者通常在早晨開始使用15毫克始氫化可的松,下午則用5毫克氫化可的松,盡管也可以使用基于體重的計算圖表(nomograms)。病人繼續使用這種劑量,直到幾周后作為門診病人進行正式的動態測試,以確定是否需要繼續治療。對于持續性腎上腺皮質功能不全,應隨后調整氫化可的松,以優化臨床需要和使超生理替代(supraphysiologic/ replacement)的影響最小化。最常見的長期劑量是上午10毫克,下午5毫克,但會根據患者的具體需要進行調整。庫欣病庫欣病/(CD/)的特征是由于垂體ACTH腺瘤導致皮質醇超量。如果手術是有效的,可以在術后即刻/(/<7天/)階段期待有腎上腺功能不全。術后早期腎上腺功能的評估是至關重要的,應在術后第一周內用清晨基線皮質醇或24小時尿游離皮質醇進行評估。在大多數情況下,在病人仍在住院期間,術后不使用類固醇以評估清晨的皮質醇水平。另一種策略是在術后1周在非臥床走動的情況下評估腎上腺功能,考慮啟動術后類固醇。對庫欣病的術后治療緩解中的患者應開始使用類固醇治療腎上腺功能不全。對于那些沒有緩解的患者,再次/(repeat/)手術被認為是一線治療。在作者醫院,術后每6小時評估皮質醇,如果皮質醇低于4μg//dL,就開始使用糖皮質激素。如果腫瘤切除不可行,其他的選擇可能包括半切除/(hemiphysectomy /)或全垂體切除/(total hypophysectomy/)、放射治療、藥物治療或雙側腎上腺切除術。甲狀腺軸術前甲狀腺功能完整時,術后新的甲狀腺功能減退癥的發生率約為3/%,常與其他垂體激素缺乏癥有關。然而,只有7/%的先前存在的繼發性甲狀腺功能減退癥患者在無功能性腫瘤手術后恢復。繼發性甲狀腺功能減退癥通常較輕,因為一小部分甲狀腺功能獨立于促甲狀腺激素/(TSH/)。術后評估甲狀腺的功能如果懷疑有術后早期甲狀腺功能障礙,應同時獲得游離甲狀腺素/(FT4/)或游離甲狀腺素指數,以及TSH進行評估。在繼發性/(或第三期tertiary/)甲狀腺功能減退癥中,TSH在周圍甲狀腺素水平低的情況下可能偏低或不適當的正常(inappropriately normal),這反映出反應不足。術后即刻,早期低鈉血癥可能是甲狀腺功能障礙的一個指標,盡管低鈉血癥通常較輕。一個重要的考慮是圍手術期應激劑量類固醇或多巴胺激動劑治療給藥,可以抑制垂體TSH的釋放。在臨床沒有懷疑有甲狀腺功能減退癥早期發作的情況下,在手術后4 - 6周對甲狀腺功能進行評估。如果TSH和游離T4都在正常實驗室參數的低限,對患者的解釋可能會產生誤導。如果可能,術前進行甲狀腺功能檢查,可以幫助比較。治療即使在已有原發性甲狀腺功能減退癥的患者中,如果懷疑存在促甲狀腺激素細胞受損(thyrotroph compromise),TSH就不再是充分甲狀腺激素替代治療的可靠指標。FT4水平更能反映手術后甲狀腺激素替代充足,正常的TSH水平實際上可能意味著替代不足。在作者醫院,在沒有其他禁忌證的情況下,FT4水平,維持在各自實驗室參考正常值的中上限。可開始以每天25μg的低劑量使用左旋甲狀腺素,如有必要,可逐漸滴定增加到25μg,以達到1.6μg//kg//天的完全替代劑量,使FT4保持在正常的中至上限。術后6周和3個月評估甲狀腺激素替代的有效性,以確保足夠的替代,并在其后定期進行評估。分泌促甲狀腺激素的腫瘤功能性促甲狀腺激素細胞腺瘤是罕見的,僅占所有垂體腺瘤的0.85/%至2.8/%。圍手術期甲亢的處理包括放射性碘、β-阻滯劑和抗甲狀腺藥物,如甲巰咪唑、甲狀腺切除術或生長抑素類似物。手術被認為是一線治療,60/%的大腺瘤得到緩解,甲狀腺功能恢復正常,58/%到75/%的患者得到緩解。然而,據報道,只有40/%的患者可以通過手術完全治愈當無法手術或存在復發性不可切除的疾病時,生長抑素類似物在使甲狀腺激素水平正常化、縮小甲狀腺腫體積和減小腫瘤大小方面表現出益處。性腺軸據報道,術后新發性腺功能障礙的發生率為1/% -/ 5/%。如果術前存在促性腺激素功能障礙,16/%至22/%的無功能性腺瘤可在沒有因垂體柄受壓,而導致泌乳素升高的情況下得到恢復。許多患者即使在腫瘤切除后,仍然存在促性腺激素減少性性腺功能減退,激素替代治療依賴于多種因素。術后評估對患者先前存在性腺功能減退癥的治療,激素替代可以在圍手術期背景下繼續。在術后幾周,典型的術后激素評估包括卵泡刺激素/(FSH/)和黃體生成素/(LH/),以及終末器官的激素(end-organ hormones)、女性的雌二醇和男性的睪酮。低水平或不適當的正常LH和FSH在低睪酮或雌二醇的背景下提示低促性腺激素分泌不足的性腺功能減退癥/(hypogonadotropic/ hypogonadism/)。對于絕經前的婦女,月經周期的恢復或維持通常反映了完整的下丘腦-垂體-性腺軸。男性應進行空腹清晨睪酮篩查,在至少兩個不同的場合顯示睪酮低。治療女性 絕經前婦女,激素替代對子宮內膜更新是重要的,以預防骨質疏松癥,保護心血管。市面上有各種口服的、陰道內使用的和經皮膚的制劑。在絕經后早期的婦女中,應討論激素替代療法的風險和益處,并應根據病人的癥狀和其他風險因素進行個體化治療。一般不建議對60歲以上、絕經10年后或心血管疾病風險升高的婦女進行激素替代。男性/ 有性腺機能減退癥癥狀的男性經生化確認,應開始睪酮的替代治療。有幾種劑型可供選擇,替代的目的應是改善性腺功能減退癥狀和維持第二性征。在老年男性中,隨著年齡的增長,睪丸激素的分泌通常會自然下降。年齡較大的男性,尤其是那些沒有明顯癥狀的男性,用睪酮替代是有爭議的。生長激素軸即使在其他方面保留垂體功能,術前生長激素缺乏癥/(GHD/)會影響到30/% - 41/%接受垂體手術的患者。在有其他垂體激素缺乏癥的情況下,生長激素缺乏癥/(GHD/)的可能性也會增加。約10/%的患者術后會恢復功能,而6/%的患者會出現新的功能障礙。高達60/%的治愈的肢端肥大癥患者可以發生生長激素缺乏癥/(GHD/),患者可能需要替代治療。術后生長激素缺乏癥的評估在作者的醫院,他們在術后約6周評估生長激素缺乏癥/(GHD/)。較低的胰島素樣生長因子-1 /(IGF-1/)低于年齡匹配平均值2個標準差,是生長激素缺乏癥/(GHD/)的95/%的陽性預測值;然而,許多生長激素缺乏癥/(GHD/)患者的IGF-1水平是正常的,對這些患者,刺激試驗尤其有用。胰島素耐量試驗/(ITT/)被認為是金標準,但在有心血管疾病、癲癇病史和老年人患者中有禁忌證。在一個有經驗的中心,安全管理需要密切監測,目前只有一小部分患者接受胰島素耐量試驗/(ITT/)。胰高糖素刺激試驗更常用,其被認為安全可靠,能替代胰島素耐量試驗/(ITT/)。精氨酸生長激素釋放激素/(GHRH/)測試以前使用過,但是GHRH不再在美國可以商用,因為下丘腦損傷可能給生長激素缺乏癥患者造成假性結果。精氨酸-左旋多巴刺激試驗結果被認為是相對不可靠的。最近,口服馬西瑞林/(Macimorelin/)/(Aeterna Zentarisg公司生產的Macrilin;/),一個刺激生長激素釋放的胃饑餓素受體激動劑(ghrelin receptor/ agonist that stimulates growth hormone release),已經顯示出可喜的結果,類似于精氨酸(arginine)-GHRH刺激試驗胰島素耐量試驗/(ITT/)。治療/(/< 60歲的/)年輕患者使用生長激素/(GH/)替代治療,可以最初開始使用0.2到0.3 mg //天,而老年患者可能開始在0.1到0.2 mg // 天。數據表明,生長激素缺乏癥(GHD)患者使用生長激素(GH)替代后,生活質量、心血管和代謝狀況以及骨質健康都有所改善。對于伴有活動性惡性腫瘤的使用生長激素/(GH/)治療有禁忌證的患者,即使在病情緩解后,對治療的時間也沒有一致的意見。對于有潛在糖尿病/(DM/)的患者或在治療過程中發生糖尿病的患者,也應慎用。肢端肥大癥肢端肥大癥是由分泌GH的垂體腫瘤引起的,導致循環中的IGF-1水平超常,并伴有相關的代謝和生理變化。在分泌GH的腺瘤切除后數小時內,軟組織腫脹,且代謝參數開始改善。結果與較小的腺瘤大小、外科醫生的經驗和術前GH水平有關。然而,最近的證據表明,治愈率相對較高,在某些系列接近74/%。術后評估在作者醫院,術后第1天和第2天的獲得的GH水平。以前未使用生長抑素類似物治療的患者中,GH值小于1 ng//mL是緩解的預后指標,盡管大于1 ng//mL的生長抑素水平不一定是負面的緩解的預測因素。術后3個月,作者用IGF-1水平和口服糖耐量試驗/(OGTT/)重新評估手術治療的反應;相應的生長激素低于1.0 ng//mL和正常的IGF-1表明反應良好。此后建議定期監測。治療根據生化或影像學評估,對無法緩解或復發的患者,附加的其他治療可能包括生長抑素類似物、培維索孟(pegvisomant )/(GH拮抗劑/)、多巴胺激動劑,或放射治療在外科和藥物方面屬難治性的患者。一般來說,對于經得起/(amenable/)手術影響的疾病或壓迫重要結構的殘留腫瘤,建議再次手術。對于那些IGF-1異常和GH超量有中等癥狀而不需要手術治療的患者,建議進行藥物治療。已有使用生長抑素類似物、培維索孟(pegvisomant)或聯合使用生長抑素類似物與培維索孟(pegvisomant)進行初步試驗治療難以控制的病變。對癥狀輕微的生化異常的患者,一種多巴胺激動劑,卡麥角林,顯示出益處。泌乳素軸手術可能適用于抗多巴胺激動劑治療的或有腦脊液漏的泌乳素瘤患者。手術成功與否與血清泌乳素水平和腫瘤大小呈負相關。微泌乳素瘤特別適合手術治療,治愈率超過70/%,而只有32/%的泌乳素大腺瘤患者泌乳素水平正常,復發率為19/%。術后評價對于接受手術的患者,術后第1天泌乳素水平低于10ng //mL是一個很好的生化緩解對預測指標。術后6周可以重新評估泌乳素水平,泌乳素水平正常化通常反映出緩解或治愈。術后第一年密切隨訪泌乳素水平;水平增加可能提示復發或有腫瘤殘留存在的患者腫瘤負荷增加。在因垂體柄受壓而導致高泌乳素血癥的患者中,絕大多數報告術后泌乳素水平恢復正常,在有267例患者的研究中,出現溢乳的100/%得到改善,66.6/%的患者性功能改善。因為促性腺激素受到抑制,與高泌乳素血癥相關的最常見的激素缺乏癥是促性腺激素分泌不足。隨著術后泌乳素水平的正常化,性腺功能減退的癥狀往往會消失或減輕。在絕經前婦女中,月經恢復正常和溢乳消退通常是正常泌乳素水平的良好臨床指標。對于男性來說,如果存在性腺機能減退的癥狀,也會消失。治療如果腫瘤仍然存在,泌乳素升高可能會持續,可能需要用多巴胺激動劑進行藥物治療,或者在某些情況下需要再次手術或放射治療。放射治療一般只用于那些手術治療失敗且對多巴胺激動劑有耐藥性的患者,只有50/%的患者在7.3年后才使泌乳素恢復正常。替莫唑胺是一種烷基化制劑,對難治性的患者也可能有效。總結在手術后頻繁發生下丘腦-垂體軸(HPA)激素異常,因此對激素的評估和監測至關重要。適當的處理可以對術后并發癥的發生率、死亡率和長期手術成功率產生深刻的影響。

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